Nesta página, discutiremos a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR).
Visão geral
Compreendendo a terapia com células CAR T no linfoma
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) é um tipo de imunoterapia que usa o próprio sistema imunológico de uma pessoa para tentar destruir as células do linfoma.
O sistema imunológico normalmente nos protege e é a defesa do corpo contra infecções e doenças, incluindo o câncer. É constituído por uma rede de órgãos e glóbulos brancos especializados chamados linfócitos. Existem três tipos de linfócitos que incluem:
- Linfócitos B (células B) – que produzem anticorpos para combater infecções
- Linfócitos T (células T) – ajudam as células B a produzir anticorpos para identificar células infectadas, combater infecções e matar diretamente células infectadas ou cancerígenas no corpo
- Células natural killer (NK) – também atacam células cancerígenas, células infectadas e matam vírus
Quando os linfócitos adquirem certas alterações genéticas, eles se dividem e crescem incontrolavelmente, resultando em linfoma. Isso faz com que o sistema imunológico não seja capaz de detectar as células cancerígenas anormais ou não seja capaz de destruí-las. As células cancerígenas também podem desenvolver maneiras de impedir que o sistema imunológico as ataque. Por exemplo, algumas células cancerígenas produzem proteínas especiais em sua superfície que dizem às células T para não atacá-las.
Quimioterapia e radioterapia têm sido as formas tradicionais de tratar o câncer. A imunoterapia é um tipo de tratamento que melhora a capacidade do corpo de detectar e atacar células cancerígenas usando o sistema imunológico do corpo.
É uma área ativa de pesquisa clínica e existem tratamentos de imunoterapia comprovados. Estes incluem terapia com anticorpos monoclonais (rituximabe ou obinutuzumabe), outras terapias direcionadas (por exemplo, Pembrolizumabe no linfoma de Hodgkin e no linfoma primário de células B do mediastino) e, mais recentemente, terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR).
O que é a terapia com células T CAR?
A terapia com células CAR T é um novo tipo de imunoterapia que usa as próprias células T do paciente para reconhecer e atacar as células cancerígenas. A terapia com células T CAR usa células T especialmente alteradas para atingir diretamente e com precisão certos tipos de câncer, incluindo alguns subtipos de linfoma de células B. As células T reprogramadas fortalecem o sistema imunológico para atacar e matar as células do linfoma.
Uma fração das células T do próprio paciente é coletada do sangue usando um procedimento chamado aférese. Essas células são geneticamente modificadas em um laboratório especial, então elas agora carregam estruturas especiais chamadas de receptores quiméricos de antígenos (CAR) em sua superfície. Os CARs são proteínas projetadas para se ligar a um alvo específico nas células cancerígenas. Para os produtos atualmente aprovados, essa proteína é chamada de CD19, que é encontrada na superfície das células B normais e cancerígenas.
As células CAR T fabricadas são reinfundidas no paciente (como uma transfusão de sangue). Quando se ligam ao receptor-alvo, multiplicam-se rapidamente e matam as células-alvo que, neste caso, são o linfoma de células B e os linfócitos B normais. Eles continuam a se multiplicar e atacar as células cancerígenas até que todas desapareçam.
Em alguns casos, acredita-se que as células CAR T continuem vivendo no corpo (chamadas de “persistência”) e possam continuar a manter o linfoma ou a leucemia sob controle. É por isso que muitos pensam nas células CAR T como uma 'droga viva'.
Quem é elegível para terapia com células CAR T?
A terapia com células CAR T é financiada publicamente na Austrália para pessoas que atendem aos rígidos critérios de elegibilidade que serão seguidos por um painel médico especializado. Os pacientes que foram diagnosticados com uma das doenças de células B listadas, que recaíram após pelo menos 2 terapias anteriores ou são refratários (não responderam à quimioterapia) e estão clinicamente aptos, podem ser elegíveis para terapia com células T CAR. A terapia com células CAR T pode ter efeitos colaterais graves e não é adequada para todos.
A maioria dos pacientes geralmente entra em remissão após receber a terapia padrão atual de primeira linha, que geralmente inclui quimioterapia e um anticorpo monoclonal. A terapia com células CAR T é muito cara e custa mais de US$ 500,000 por paciente. O alto custo se deve ao processo de fabricação especializado envolvido na criação das células CAR T. Apenas alguns centros de câncer serão especialmente treinados para infundir a terapia com células CAR T e gerenciar o atendimento ao paciente.
Os seguintes subtipos de linfoma podem ser elegíveis:
- Linfoma difuso de grandes células B
- Linfoma Folicular Transformado
- Linfoma Folicular Grau 3b
- Linfoma primário de células B do mediastino
- Linfoma Linfoblástico Agudo de Células B (B-ALL) para pessoas com menos de 26 anos
- Linfoma de Células do Manto.
Terapia com células CAR T na Austrália
Na Austrália, dois produtos tiveram uma recomendação positiva do Comitê Consultivo de Serviços Médicos (MSAC) e ambos serão financiados publicamente em breve. Esses produtos incluem:
- KymriahTM (tisagenlecleucel) um produto da Novartis e é financiado publicamente na Austrália
- YescartaTM (axicabtagene ciloleucel) um produto Gilead e é financiado publicamente na Austrália
- TecartusTM (brexucabtagene autoeucel), um produto da Gilead financiado publicamente na Austrália.
Todos os encaminhamentos são discutidos por especialistas médicos em uma reunião nacional semanal de células CAR T. Para obter mais informações, fale com seu hematologista ou com o Lymphoma Australia.
Onde posso fazer terapia com células T CAR?
adultos | Crianças |
Austrália Ocidental Hospital Fiona Stanley Nova Gales do Sul Hospital Royal Prince Alfred Hospital em Westmead Victoria Peter MacCallum Cancer Center Queensland Royal Brisbane and Women's Hospital | Queensland Hospital infantil de Queensland Nova Gales do Sul Hospital Infantil de Sydney Victoria Royal Children's Hospital O Hospital Alfredo |
O processo das células CAR T
As células CAR T são feitas individualmente para cada pessoa. Você pode receber outros tratamentos, como quimioterapia (terapia de ponte), para manter seu linfoma sob controle enquanto as células CAR T estão sendo produzidas (3-6 semanas).
- coleção de células T: O sangue é retirado do paciente. Os glóbulos brancos, que incluem as células T, são separados e o restante do sangue é colocado de volta na corrente sanguínea do paciente por aférese (semelhante à coleta de células-tronco). As células T do paciente são enviadas ao laboratório para fabricação.
- Fabricação de células CAR T: as células T são modificadas ou geneticamente modificadas (alteradas) para que possam encontrar e matar células cancerígenas. As células T modificadas agora são chamadas de células T CAR. As células CAR T do paciente são multiplicadas até que haja milhões delas e então são congeladas. As células CAR T são então enviadas de volta ao hospital do paciente. Esse processo pode levar várias semanas.
- Quimioterapia: O paciente receberá quimioterapia (linfodepleção), para reduzir o número de células T normais no corpo para dar espaço às células T CAR, para que possam se expandir (multiplicar) uma vez administradas. Normalmente, esta quimioterapia é fludarabina e ciclofosfamida.
- Infusão de células CAR T: As células CAR T do paciente são descongeladas e depois colocadas de volta na corrente sanguínea do paciente, semelhante a receber uma transfusão de sangue ou células-tronco.
- No corpo do paciente: As células CAR T se multiplicam rapidamente na corrente sanguínea do paciente. A célula CAR T encontra e mata as células do linfoma. As células CAR T podem permanecer na corrente sanguínea para atacar se o linfoma retornar.
- Recuperação: O paciente será monitorado cuidadosamente durante e após o tratamento. Os pacientes que recebem terapia com células CAR T têm um período de recuperação de aproximadamente 2 a 3 meses. Durante este período, os pacientes serão avaliados quanto aos efeitos colaterais e resposta ao tratamento. Durante pelo menos os primeiros 30 dias após a alta hospitalar, os pacientes precisam permanecer próximos (dentro de 20 minutos) ao hospital de tratamento para acompanhamento regular ou atendimento de urgência, se necessário.
Possíveis efeitos colaterais da terapia com células CAR T
Todos os medicamentos e tratamentos contra o câncer podem causar efeitos colaterais. A terapia com células CAR T é um novo tipo de tratamento e, à medida que os pesquisadores entendem melhor o tratamento, o mesmo acontece com o gerenciamento desses efeitos colaterais. A terapia com células CAR T pode causar efeitos colaterais graves e o tratamento é administrado apenas em hospitais com instalações e equipe especializada para gerenciar esses efeitos colaterais de maneira eficaz.
É importante observar que nem todos os pacientes serão capazes de tolerar alguns dos possíveis efeitos colaterais e, portanto, o estado médico e de saúde de cada paciente precisa ser considerado cuidadosamente antes de iniciar a terapia com células CAR T.
Alguns dos efeitos colaterais comuns podem afetar uma proporção significativa de pacientes e levar a uma hospitalização prolongada. A frequência desses efeitos colaterais pode estar ligada ao produto utilizado e a fatores relacionados ao paciente e à doença. Esses incluem:
- Síndrome de libertação de citocinas
- Febre e calafrios
- Baixa pressão arterial e baixos níveis de oxigênio
- Problemas do sistema nervoso, incluindo; problemas cerebrais (encefalopatia), dor de cabeça, espasmos ou tremores (tremor) ou tontura
- Frequência cardíaca rápida (taquicardia) e alterações no ritmo cardíaco (arritmia)
- Fadiga (cansaço extremo)
- Tosse
- Sintomas digestivos; náuseas, vómitos, redução do apetite, diarreia e obstipação
- Neutropenia febril (baixos neutrófilos – sistema imunológico) e infecções
O que é a síndrome de liberação de citocinas (SRC)?
A síndrome de liberação de citocinas (SRC) é um efeito colateral potencialmente grave e está associada à terapia com células CAR T. As citocinas são mensageiros químicos que ajudam as células T a desempenhar suas funções, que são produzidas quando as células CAR T se multiplicam no corpo e matam as células cancerígenas. Os sintomas da SRC podem variar de sintomas gripais leves até sintomas mais graves.
As células T são projetadas para liberar citocinas (mensageiros químicos), que ajudam a estimular e direcionar a resposta imune. No caso da SRC, ocorre uma liberação rápida e maciça de citocinas na corrente sanguínea, o que pode causar febres perigosamente altas e queda da pressão arterial. Isso também pode ser conhecido como uma 'tempestade de citocinas'.
Sintomas da síndrome de liberação de citocinas
A SRC tende a surgir dentro de 1 a 5 dias após a reinfusão das células CAR T no paciente, embora possa ocorrer semanas depois em alguns casos. Para a maioria dos pacientes, a condição é leve o suficiente para ser controlada com terapia de suporte e monitoramento.
Os sinais e sintomas podem incluir:
- Febre
- Fadiga
- Perda de apetite
- Dor muscular e articular
- Nausea e vomito
- Diarreia
- Erupções
- Respiração rápida
- Ritmo cardíaco rápido
- Pressão sanguínea baixa
- Convulsões
- Dor de cabeça
- Confusão ou delírio
- Alucinações
- Tremor
- Perda de coordenação
Tratamento da síndrome de liberação de citocinas
Para muitos pacientes, a SRC pode ser controlada com terapias de suporte padrão, como esteróides ou fluidos intravenosos. À medida que os pesquisadores ganharam mais experiência com a terapia com células CAR T, eles estão aprendendo como lidar melhor com os casos mais graves de SRC.
Uma terapia padrão para pacientes com SRC grave é a administração de um medicamento chamado tocilizumabe (ActemraTM). Este é um medicamento previamente conhecido para tratar outras condições inflamatórias, que é usado para bloquear uma citocina chamada IL-6. A IL-6 é uma citocina secretada em altos níveis pelas células T em resposta à inflamação.
Alguns pacientes precisam ser internados para tratamento dos efeitos colaterais e podem ficar no hospital por cerca de uma semana. Alguns pacientes precisam ser admitidos para suporte adicional na unidade de terapia intensiva (UTI).
Problemas do sistema nervoso
Muitas pessoas tratadas com terapia de células CAR T podem apresentar problemas no sistema nervoso alguns dias após o tratamento, embora os problemas possam se desenvolver até 8 semanas após o tratamento. Os problemas do sistema nervoso geralmente são leves e melhoram em algumas semanas.
Os problemas mais comuns que se desenvolvem podem afetar a maneira como seu cérebro funciona, onde os sintomas podem incluir tremores, dores de cabeça, confusão, perda de equilíbrio, dificuldade para falar, convulsões e, às vezes, alucinações. Esses efeitos colaterais geralmente desaparecem após alguns dias, embora para alguns possam durar semanas.
Recuperação da terapia com células CAR T
A recuperação pode levar algum tempo à medida que o sistema imunológico do paciente se recupera. O período de recuperação aguda e monitoramento rigoroso é normalmente de 30 dias após a infusão de células CAR T. Durante este tempo, os pacientes devem permanecer dentro de 20 minutos do centro de tratamento do câncer. Eles também devem ter um cuidador com eles o tempo todo para monitorar sinais de febre, infecção e dificuldades neurológicas. A maioria dos pacientes se sente cansada e não tem muito apetite durante esse período.
Efeitos colaterais do sistema imunológico
Como a terapia com células CAR T afeta seu sistema imunológico, você pode estar em maior risco de infecção, incluindo infecções graves após o tratamento. Seus glóbulos brancos podem estar baixos e algumas pessoas têm níveis muito baixos de células B e baixos níveis de anticorpos (anticorpos são proteínas que as células B produzem para ajudá-lo a combater infecções). Esses problemas podem tornar difícil para o seu corpo combater infecções. Você pode receber medicação para ajudar a prevenir infecções. Se você tiver níveis baixos de anticorpos, pode precisar de terapia de reposição de imunoglobulina (infusão de anticorpos) para ajudar a fortalecer seu sistema imunológico.
Ensaios clínicos na Austrália
Atualmente, existem muitos ensaios clínicos sendo conduzidos em todo o mundo para vários tipos diferentes de câncer de sangue e câncer de tumor sólido. Mostrou-se mais eficaz em certos linfomas de células B. Atualmente, existem ensaios clínicos para linfoma de células B em toda a Austrália disponíveis (a partir do tratamento de primeira linha) para:
- Linfoma difuso de grandes células B
- Linfoma folicular
- Linfoma de células do manto
- Linfoma não Hodgkin de células B
- Leucemia Linfocítica Crônica
Para obter mais informações, consulte a página da Web 'Entendendo os Ensaios Clínicos' ou consulte www.clinicaltrials.gov
Ensaios clínicos internacionais
Existem muitos ensaios clínicos para a terapia com células CAR T em todo o mundo. Os países líderes em desenvolvimento e ensaios clínicos estão localizados nos EUA e na Europa. Existem ensaios clínicos que analisam muitos linfomas e leucemias diferentes da terapia de primeira linha e no cenário recidivante ou refratário.
Os ensaios clínicos para a terapia com células CAR T em humanos começaram em 2012. Só foi aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration nos EUA) em 2017, que desde então tem visto um rápido progresso global no uso da terapia com células CAR T.
Os pesquisadores ainda estão tentando entender como essa terapia funciona, melhorando os efeitos colaterais e melhorando os resultados para os pacientes. É uma área de pesquisa em rápido desenvolvimento e emocionante até onde chegou em um curto espaço de tempo.
Para obter mais informações, consulte a página da Web 'Entendendo os Ensaios Clínicos' ou consulte www.clinicaltrials.gov
Para mais informações
- Fale com seu hematologista sobre se você é elegível ou apropriado para receber terapia com células CAR T. Nesse caso, seu hematologista pode providenciar um encaminhamento.
- Para qualquer dúvida relacionada à elegibilidade do paciente para a terapia com células CAR T ou como os pacientes podem acessar esse tratamento, envie um e-mail para: CAR-T.enquiry@petermac.org
- Você pode entrar em contato com a Linha de Apoio ao Enfermeiro de Linfoma: T 1800 953 081 ou email: enfermeira@lymphoma.org.au para mais informações ou conselhos.
Apresentações gravadas, entrevistas com especialistas e recursos
Uma atualização sobre a terapia com células CAR T na Austrália - Sessão de educação realizada em 21 de novembro de 2020
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Novas terapias em linfoma agressivo e terapia com células CAR T
Dr Michael Dickinson, Peter MacCallum Cancer Center
Terapias com células CAR T e o que isso significa para os pacientes
Uma colaboração da Lymphoma Coalition e da Acute Leukemia Advocates Network – 30 de junho de 2022
Entrevistas com especialistas da Sociedade Americana de Hematologia (ASH)
Entrevistas com especialistas da Associação Europeia de Hematologia
História em quadrinhos CAR T-cell – CLL Society
Algumas perguntas para fazer ao seu médico
Sou elegível para terapia com células CAR T?
Existem ensaios clínicos de terapia com células CAR T disponíveis na Austrália para os quais eu possa ser elegível?
Existem outros tratamentos que são melhores para mim?
Existem outros ensaios clínicos disponíveis para mim?
Esta página foi atualizada pela última vez em agosto de 2020
Guia do paciente e da família para a terapia com células CAR T - A experiência do paciente
O vídeo abaixo “Guia do paciente e da família para a terapia com células CAR T" foi desenvolvido pelo governo de NSW. Devido às suas configurações de privacidade, não podemos reproduzi-lo em nossa página da web, mas se você clique no botão azul “Assista no Vimeo" você pode acessar este vídeo gratuitamente.
